Akcja Diablo osadzona została w fantastycznym świecie Sanktuarium. Fabuła gry przedstawia zmagania z tytułowym Panem Terroru, który uwięziony w magicznym kamieniu dusz próbuje wydostać się z niewoli. Demon zdołał przeniknąć do umysłu arcybiskupa Lazarusa, prawej ręki władcy królestwa Khanduras. Następnie opętał króla Leorica, a z sennych koszmarów jego pierworodnego potomka stworzył armię przerażających kreatur krążących wokół miasteczka Tristram i pod jego powierzchnią. Nie bacząc na niebezpieczeństwo książę Aidan wyrusza, by stawić czoła siłom zła i pokonać Diablo.Bohater kreowany przez gracza może być wojownikiem (Aidan), czarodziejem lub łotrzycą. Postaci różnią się nie tylko wyglądem, ale także predyspozycjami psycho-fizycznymi, umiejętnościami i stosowaną taktyką walki. Wybór herosa ma także znaczenie w finale.